墨西哥無毛犬是美洲最為古老的犬種之一,它至少有3500年的歷史,在古代文明中也有出現過墨西哥無毛犬形象的陶器。除此之外,墨西哥西部的古代墳墓也有墨西哥無毛犬的遺骸。阿茲臺克人的神話中,墨西哥無毛犬是神所創造出來的冥界使者,而它們的英文名Xoloitzcuintli中的Xolotl,便是上面提到的神,代表著“閃電和死亡之神”。
在古代的墨西哥中,墨西哥無毛犬通常是一種神圣的存在,當墨西哥無毛犬死了之后,也會被埋葬在主人的墳墓中。當時的人們相信墨西哥無毛犬可以將主人的靈魂安全帶到死者之地,甚至可以治愈各種疾病,當然,這只是宗教信仰而已。16世紀西班牙人席卷美洲時,大多的墨西哥原生犬種都被歐洲犬種同化而消失,只有墨西哥無毛犬被原住民保護起來,禁止與其它狗狗雜交,藏在了數個部落長達數百年之久。